生物制藥廠GMP潔凈車間凈化工程管理規范及相關制度標準

GMP潔凈車間凈化工程管理規范

一、根據《我國藥品管理法》規定，制定本規范。

二、本規范是藥品生產和質量管理的基本準則。適用于藥品制劑生產的全過程、原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。

三、藥品生產企業應建立生產和質量管理機構。各級機構和人員職責應明確，并配備一定數量的與藥品生產相適應的具有專業知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員。

四、企業主管藥品生產管理和質量管理的負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷，有藥品生產和質量管理經驗，對本規范的實施和產品質量負責。

五、藥品生產管理部門和質量管理部門的負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷，有藥品生產和質量管理的實踐經驗，有能力對藥品生產和質量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產管理部門和質量管理部門負責人不得互相兼任。

第六條 從事藥品生產操作及質量檢驗的人員應經專業技術培訓，具有基礎理論知識和實際操作技能。

對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產操作和質量檢驗人員應經相應專業的技術培訓。

七、對從事藥品生產的各級人員應按本規范要求進行培訓和考核。

八、藥品生產企業必須有整潔的生產環境；廠區的地面、路面及運輸等不應對藥品的生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區的總體布局應合理，不得互相妨礙。

九、廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。同一廠房內以及相鄰廠房之間的生產操作不得相互妨礙。

十、廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。

十一、在設計和建設廠房時，應考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室（區）的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。

十二、生產區和儲存區應有與生產規模相適應的面積和空間用以安置設備、物料，便于生產操作，存放物料、中間產品、待驗品和成品，應最大限度地減少差錯和交叉污染。

十三、潔凈室(區)內各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，在設計和安裝時應考慮使用中避免出現不易清潔的部位。

十四、潔凈室(區)應根據生產要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300勒克斯；對照度有特殊要求的生產部位可設置局部照明。廠房應有應急照明設施。

十五、進入潔凈室(區)的空氣必須凈化，并根據生產工藝要求劃分空氣潔凈級別。潔凈室(區)內空氣的微生物數和塵粒數應定期監測，監測結果應記錄存檔。

十六、潔凈室(區)的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封?？諝鉂崈艏墑e不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室(區)與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置。

十七、潔凈室(區)的溫度和相對濕度應與藥品生產工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應控制在18～26℃，相對濕度控制在45%～65%。

十八、潔凈室(區)內安裝的水池、地漏不得對藥品產生污染。

十九、不同空氣潔凈度級別的潔凈室(區)之間的人員及物料出入，應有防止交叉污染的措施。

二十、生產青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設施，分裝室應保持相對負壓，排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求，排風口應遠離其它空氣凈化系統的進風口；生產β?內酰胺結構類藥品必須使用專用設備和獨立的空氣凈化系統，并與其它藥品生產區域嚴格分開。二十一、藥品的生產廠房應與其它藥品生產廠房分開，并裝有獨立的專用的空氣凈化系統。生產激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統；不可避免時，應采用有效的防護措施和必要的驗證。放射性藥品的生產、包裝和儲存應使用專用的、安全的設備，生產區排出的空氣不應循環使用，排氣中應避免含有放射性微粒，符合國家關于輻射防護的要求與規定。

二十二、生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等的加工或灌裝不得同時在同一生產廠房內進行，其貯存要嚴格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應彼此分開。強毒微生物及芽胞菌制品的區域與相鄰區域應保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統。

二十三、中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產操作，必須與其制劑生產嚴格分開。中藥材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作應有良好的通風、除煙、除塵、降溫設施。篩選、切片、粉碎等操作應有有效的除塵、排風設施。

二十四、廠房必要時應有防塵及捕塵設施。

二十五、與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經凈化處理，符合生產要求。

二十六、倉儲區要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監測。

倉儲區可設原料取樣室，取樣環境的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。如不在取樣室取樣，取樣時應有防止污染和交叉污染的措施。

二十七、根據藥品生產工藝要求，潔凈室(區)內設置的稱量室和備料室，空氣潔凈度級別應與生產要求一致，并有捕塵和防止交叉污染的設施。

二十八、質量管理部門根據需要設置的檢驗、中藥標本、留樣觀察以及其它各類實驗室應與藥品生產區分開。生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進行。

二十九、對有特殊要求的儀器、儀表，應安放在專門的儀器室內，并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設施。

三十、實驗動物房應與其他區域嚴格分開，其設計建造應符合我國有關規定。

三十一、設備的設計、選型、安裝應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修、保養，并能防止差錯和減少污染。

三十二、與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

三十三、與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。

三十四、純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。儲罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。

三十五、用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。

三十六、生產設備應有明顯的狀態標志，并定期維修、保養和驗證。設備安裝、維修、保養的操作不得影響產品的質量。不合格的設備如有可能應搬出生產區，未搬出前應有明顯標志。

三十七、生產、檢驗設備均應有使用、維修、保養記錄，并由專人管理。

三十八、藥品生產所用物料的購入、儲存、發放、使用等應制定管理制度。

三十九、藥品生產所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規程或其它有關標準，不得對藥品的質量產生不良影響。進口原料藥應有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。

四十、藥品生產所用的中藥材，應按質量標準購入，其產地應保持相對穩定。

四十一、藥品生產所用物料應從符合規定的單位購進，并按規定入庫。

四十二、待驗、合格、不合格物料要嚴格管理。不合格的物料要專區存放，有易于識別的明顯標志，并按有關規定及時處理。

四十三、對溫度、濕度或其他條件有特殊要求的物料、中間產品和成品，應按規定條件儲存。固體、液體原料應分開儲存；揮發性物料應注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的凈藥材應使用清潔容器或包裝，并與未加工、炮制的藥材嚴格分開。

四十四、麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品(包括藥材)、放射性藥品及易燃、易爆和其它危險品的驗收、儲存、保管要嚴格執行國家有關的規定。菌毒種的驗收、儲存、保管、使用、銷毀應執行國家有關醫學微生物菌種保管的規定。

四十五、物料應按規定的使用期限儲存，無規定使用期限的，其儲存一般不超過三年，期滿后應復驗。儲存期內如有特殊情況應及時復驗。

四十六、藥品的標簽、使用說明書必須與藥品監督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。標簽、使用說明書須經企業質量管理部門校對無誤后印制、發放、使用。

四十七、藥品的標簽、使用說明書應由專人保管、領用，其要求如下：

1、標簽和使用說明書均應按品種、規格有專柜或專庫存放，憑批包裝指令發放，按實際需要量領取。

2、標簽要計數發放，領用人核對、簽名，使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符，印有批號的殘損或剩余標簽應由專人負責計數銷毀。

3、標簽發放、使用、銷毀應有記錄。

四十八、藥品生產企業應有防止污染的衛生措施，制定各項衛生管理制度，并由專人負責。

四十九、藥品生產車間、工序、崗位均應按生產和空氣潔凈度級別的要求制定廠房、設備、容器等清潔規程，內容應包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。

五十、生產區不得存放非生產物品和個人雜物。生產中的廢棄物應及時處理。

五十一、更衣室、浴室及廁所的設置不得對潔凈室(區)產生不良影響。

五十二、工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作和空氣潔凈度級別要求相適應，并不得混用。潔凈工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服必須包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。不同空氣潔凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質。工作服應制定清洗周期。

五十三、潔凈室(區)僅限于該區域生產操作人員和經批準的人員進入。

五十四、進入潔凈室(區)的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。

五十五、潔凈室(區)應定期消毒。使用的消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染。消毒劑品種應定期更換，防止產生耐藥菌株。

五十六、藥品生產人員應有健康檔案。直接接觸藥品的生產人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產。

五十七、藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。

五十八、產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。

五十九、應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。

六十、驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

　　藥廠的生產管理關乎著百姓用藥的安全，國家GMP標準強制要求執行，為了維護好工作環境，確保產量質量、安全生產及車間正常運作，特制定本制度對車間的環境管理工作進行規范。 

 　　1.范圍

　　本文件規定了生產車間環境管理工作內容； 

　　本文件適用于生產車間環境管理； 

 　　2.職責

　　2.1.工藝人員負責制定并修改本文件； 

　　2.2.所有車間工作人員需嚴格執行本文件； 

　　2.3.安全員和環境管理人員負責按文件要求對車間人員進行檢查、監督。 

 　　3.車間內生產運行要求  

　　3.1.車間內應保持通道暢通；地面無積塵，無滲水、積水現象，地面防滑，無煙蒂，紙屑等雜物； 

　　3.2.車間保持足夠的空調通風環境和采光照明； 

　　3.3.電力、機器布局和電線布置要符合安全規范，消防通道無堵塞，消防器材齊備； 

　　3.4.可根據工作環境需要，確定是否設置與生產要求相適應的更衣室或更衣柜，并保持更衣室和更衣柜的清潔； 

　　3.5.產品制造過程中使用的工器具、推車、原輔材料、半成品應遵循整齊、存取方便的原則，分類放置指定地點； 

　　3.6.下班后各班組必須將雜物、垃圾清理出車間或置于指定位置，并整理、清掃地面； 

　　3.7.每月生產人員須對車間進行徹底清理，如有必要可適當增加頻次； 

　　3.8.車間地面的清潔工作保證每天不少于兩次，并能及時對車間內的垃圾進行處理，清理過程中要注意周圍死角的清潔衛生； 

　　3.9.各車間負責人須對新員工（包括學習、代培人員）進行車間級安全環境教育和班組安全環境教育培訓；對員工進行經常性的安全環境意識、知識和技能教育；組織開展各項安全環境活動，檢查、督促、指導班組開展安全環境活動。定期召開安全環境會議，及時解決安全環境問題，處理員工提出的各種意見，建立完善車間安全環境資料和檔案。 

 　　4.生產環境控制參數

　　4.1空氣凈化等級標準 

中國藥品生產潔凈室凈化等級標準

中國藥品潔凈室懸浮塵粒與潔凈度對照表

　　一般用空氣潔凈度表示生產車間的空氣潔凈度。各車間對生產所需的空氣潔凈級別（即潔凈室的空氣塵粒數）應定期檢測和記錄，并填寫《車間溫濕度、潔凈度記錄表》。等級不同的潔凈室之間的靜壓差應保持在規定數值內，各生產車間空氣潔凈級別如表2. 

 藥廠潔凈區分為A，B，C，D

　　A級區：高風險操作區，如灌裝區，放置膠塞桶，敞口安瓿瓶，敞口西林瓶的區域及無菌裝配線或連接操作的區域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區的環境狀態。層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36－－0.54M/S，（指導值）。應有數據證明層流的狀態并需要驗證。在密閉的隔離操作區或手套箱內，可使用單向流或較低的風速。 

　　B級區：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域。 

　　C級區和D級區：指生產無菌藥品過程中重要的程度較低的潔凈操作區。 

 新版GMP潔凈度等級A、B、C、D 

 　　A級潔凈區

　　潔凈操作區的空氣溫度應為20－24℃ 

　　潔凈操作區的空氣相對濕度應為45％－60％ 

　　操作區的風速：水平風速≥0.54m/s 

　　垂直風速≥0.36m/s 

　　高效過濾器的檢漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(動態測試) 

 　　B級潔凈區

　　潔凈操作區的空氣溫度應為20－24℃ 

　　潔凈操作區的空氣相對濕度應為45％－60％ 

　　房間換氣次數：≥25次/h 

　　壓差：B級區相對室外≥10Pa,同一級別的不同區域按氣流流向應保持一定的壓差。高效過濾器的檢漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(動態測試) 

 　　C級潔凈區  

　　潔凈操作區的空氣溫度應為20－24℃ 

　　潔凈操作區的空氣相對濕度應為45％－60％ 

　　房間換氣次數：≥25次/h 

　　壓差：C級區相對室外≥10Pa,同一級別的不同區域按氣流流向應保持一定的壓差。高效過濾器的檢漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(動態測試) 

 　　D級潔凈區

　　潔凈操作區的空氣溫度應為18－26℃ 

　　潔凈操作區的空氣相對濕度應為45％－60％ 

　　房間換氣次數：≥15次/h 

　　壓差：100，000級區相對室外≥10Pa, 

　　高效過濾器的檢漏大于99.97% 

　　照度：＞300lx-600lx 

　　噪音：≤75db(動態測試) 

　　 靜態測量 ：是指所有設備均已安裝就緒，但未運行且沒有操作人員在現場的狀態。 

　 　動態測量 ：是指生成設備均按預定的工藝模式運行且有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。 

　　潔凈室與周圍的空間必須維持一定的壓差，并應按生產工藝要求決定維持正壓差或負壓差。不同等級的潔凈室以及潔凈區與非潔凈區之間的壓差，應不小于5Pa，潔凈區與室外的壓差，應不小于10Pa。 

 　　溫度與濕度環境要求控制

　　潔凈車間的溫度和相對濕度應與其生產工藝要求相適應，具體參數見新版GMP標準ABCD等級要求： 

　　潔凈操作區的空氣溫度應為20－24℃潔凈操作區的空氣相對濕度應為45％－60％。各車間對生產所需的濕溫度應定期檢測和記錄，并填寫《車間溫濕度、潔凈度記錄表》。 

 　　5.出入車間要求

　　5.1.未經允許，非生產人員一律不得私自進入車間； 

　　5.2.進入車間必須按照要求穿戴工作服（工作服須按要求清洗），頭發不得披露； 

　　5.3.工作期間不得穿工作服外出，如外出須脫掉工作服； 

　　5.4.車間內嚴禁存放個人生活用品和與生產無關的雜物；嚴禁飲食、吸煙、亂扔雜物和隨地吐痰。 

　　5.5.前后清洗、PECVD、絲網印刷、測試分選工序要求 

　　5.6.崗位上嚴禁存放個人生活用品和與生產無關的雜物；嚴禁飲食、吸煙、亂扔雜物和隨地吐痰； 

　　5.7.崗位上必須按照要求穿戴工作服（工作服須按要求清洗）、口罩、工作鞋、工作帽、乳膠手套，頭發不得披露； 

　　5.8.不得在崗位上打鬧、玩耍； 

　　5.9.節約能源、愛惜材料，杜絕浪費因素； 

　　5.10.每天下班時，清理工作臺面和機器設備清潔，臺面衛生，做好衛生值日工作，日常負責打掃車間清潔衛生； 

　　5.11.員工不得在崗位上脫去工作服； 

　　5.12.員工不得將個人物品（手提包、電腦、衣物等）帶入工作崗位； 

　　5.13.員工工作服必須定時清洗，保持清潔； 

 　   6.擴散工序要求

　　6.1.擴散區內作業人員的數目遵循最小限度原則（越少越好）。作業員必須按照規定穿著潔凈服、在粘塵墊上清潔所有潔凈鞋，并進入風淋室進行風淋清潔之后，方可進入擴散區； 

　　6.2.在擴散區內作業員需保持個人各方面的干凈與清潔； 

　　6.3.在擴散區內作業人員或其他人員的移動或動作均為發塵源，其直接影響制程，同事也會影響氣流擾動。 

　　為防止與控制上述情況，需注意一下幾點： 

　　A、盡量避免不必要的動作，以防止亂流發塵； 

　　B、作業要在潔凈柜或潔凈工作臺上工作； 

　　C、避免與作業無關的話題； 

　　D、為控制發塵量，人員行走及作業與要靜靜地進行； 

　　6.4.下列所述者不得進入擴散區 

　　A、非作業員或事先未得許可者； 

　　B、未按照規定穿著潔凈服者； 

　　C、作業員化妝或者涂指甲油不得進入； 

　　6.5.一下物品不得帶入擴散區： 

　　A、沒有經過清潔的器材、零件物品、測試儀器等各種物品； 

　　B、只想及未經特別處理的記錄或筆記用紙、影印數據等； 

　　C、香水、化妝品、衛生紙、飲料食品、打火機、錢包等； 

　　6.6.擴散區內物料、設備管理

　　作業人員在擴散區清潔設備或物料是必須穿著潔凈服。所使用的擦拭紙必須為無塵紙。搬運設備時避免破壞地板直接及地板表面。